开云app Nature | 肠道里的“特洛伊木马”: 细菌如何训练T细胞跨界围剿肿瘤?
免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade, ICB）无疑是过去十年最耀眼的明星之一。特别是针对PD-1/PD-L1轴的抑制剂，已经彻底改变了晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，在临床实践中，我们尴尬地发现，仅有一部分患者对ICB治疗有响应，而相当大比例的患者似乎对这种“神药”无动于衷。
是什么决定了生与死的界限？近年来，越来越多的线索将目光引向了我们体内那个庞大的隐形器官——肠道微生物群（Gut Microbiota）。虽然多项研究已经观察到，肠道菌群的组成与ICB的治疗效果之间存在着某种神秘的关联，但这种关联背后的因果链条和分子机制，却始终笼罩在迷雾之中。
1月14日，《Nature》的研究报道“Microbiota-induced T cell plasticity enables immune-mediated tumour control”，这项研究为我们描绘了一幅令人惊叹的图景：一种特定的肠道共生菌，通过“抗原模拟”机制，在肠道内训练了一支特种部队，这支部队在奔赴肿瘤战场的途中发生了惊人的“变身”，最终成为杀伤肿瘤的关键力量。
01 精妙的布局：当肿瘤“穿”上了细菌的“马甲”
要解开这个谜题，研究人员首先面临的挑战是：肠道细菌种类繁多，肿瘤抗原也千变万化，如何在浩如烟海的变量中找到确定的因果关系？他们采取了一种非常聪明的还原论策略——抗原模拟（Antigenic Mimicry）。
简单来说，如果肿瘤表面表达的一种抗原，长得和肠道里某种细菌的抗原一模一样，会发生什么？免疫系统会不会因为识别了肠道细菌，从而“顺手”把远端的肿瘤也给消灭了？
为了验证这个假设，研究人员选择了一种名为分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria, SFB）的肠道共生菌。SFB是免疫学界的“老网红”了，它不仅能紧密黏附在小肠上皮，更是诱导辅助性T细胞17（Th17）分化的顶尖高手。
研究模型构建：
【细菌端】 使用能够诱导强效CD4+ T细胞反应的SFB。
【肿瘤端】 改造B16-F10黑色素瘤细胞，让其强制表达SFB的一段特定抗原片段（SFB-3340）。我们将这种改造后的肿瘤称为B16-3340。作为对照，还有不表达该抗原的B16-EV肿瘤。
实验开始了。研究人员将小鼠分为两组：一组定植了SFB（SFB+），另一组保持无SFB状态（SFB-）。然后，在它们皮下接种B16-3340肿瘤或B16-EV对照肿瘤。
结果令人深思。如果在不使用抗PD-1抗体治疗的情况下，无论小鼠肚子里有没有SFB，也无论肿瘤是否表达细菌抗原，肿瘤的生长速度几乎没有差别。这说明，单靠细菌本身，不足以掀起抗肿瘤的巨浪。
然而，当引入抗PD-1抗体（anti-PD-1）这一变量后，奇迹发生了。
在SFB+小鼠体内，表达了细菌抗原的B16-3340肿瘤受到了显著的抑制，生长速度大幅减缓。相比之下，没有定植SFB的小鼠（SFB-），即便肿瘤表达了抗原，PD-1抗体也无力回天。
在SFB定植且肿瘤表达同源抗原的小鼠中，抗PD-1治疗不仅显著抑制了肿瘤生长，更带来了生存率的质的飞跃。在实验观察期间，只有这一组小鼠展现出了明显的生存优势。更有趣的是，那些在初次挑战中存活下来的小鼠，当研究人员再次给它们接种同样的肿瘤时，即便不再使用抗PD-1抗体，它们依然能拒绝肿瘤的生长。
{jz:field.toptypename/}这意味着，肠道菌群与特定的肿瘤抗原配合，不仅增强了当前的治疗效果，还帮助免疫系统建立了长效的免疫记忆（Memory）。这不仅仅是一个巧合，这是一个严密的逻辑闭环：抗PD-1疗法的生效，严格依赖于肠道微生物的存在，且前提是肿瘤必须表达与该微生物共有的抗原。
02 身份的谜团：从肠道到肿瘤的“变身”之旅
确立了现象，接下来的核心问题是：谁是执行者？既然SFB以诱导Th17细胞闻名，那么在肿瘤里起作用的应该是Th17细胞吧？按照经典的免疫学教科书，Th17细胞主要产生白细胞介素-17A（IL-17A），通常与抗菌免疫和自身免疫病有关。
然而，当研究人员深入肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），对其中的T细胞进行“人口普查”时，情况却出乎意料。
首先，他们发现SFB的定植显著改变了肿瘤内部的免疫格局。在SFB+小鼠的B16-3340肿瘤中，CD8+ T细胞与调节性T细胞（Treg）的比例显著升高。这是一个非常积极的信号，因为Treg通常扮演“刹车”的角色，抑制免疫反应，而CD8+ T细胞则是杀伤肿瘤的“刀锋”。高CD8/Treg比值通常预示着更好的预后。
但是，当我们把目光聚焦在那些识别SFB抗原的CD4+ T细胞上时，奇怪的事情发生了。研究人员使用一种名为MHCII四聚体（Tetramer）的高精尖技术，像给每个细胞贴标签一样，精准地把那些专门识别SFB抗原的T细胞从肿瘤里“抓”了出来。
在小肠固有层（SILP），这些识别SFB的T细胞正如预期的那样，主要表达RORγt转录因子，并产生大量的IL-17A——这是标准的Th17细胞特征。
但在肿瘤里，这些同样识别SFB抗原的T细胞，却换了一副面孔。它们不再产生IL-17A，也不再高表达RORγt。相反，开云官方体育app它们开始高表达转录因子T-bet，并大量分泌干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）。
请注意，产生IFN-γ和表达T-bet，这通常是Th1细胞的特征！Th1细胞以其强大的促炎能力和辅助细胞毒性T细胞（CTL）杀伤肿瘤而著称。这不禁让人产生疑问：肿瘤里的这些Th1样细胞（Th1-like cells），真的是从肠道里的那些Th17细胞变来的吗？还是说，这是两群完全不相关的细胞？
为了回答这个问题，研究人员动用了T细胞受体（TCR）克隆谱系追踪技术。这就好比是查户口，每一群T细胞都有独特的TCR序列，就像身份证一样独一无二。通过对比小肠（SILP）和肿瘤中的T细胞TCR序列，研究人员发现了一个惊人的事实：在SFB+小鼠中，肿瘤里那些高表达IFN-γ的Th1样细胞，其“身份证号”（TCR序列）与小肠里那些Th17细胞是高度重合的。
但这还不够。为了获得无可辩驳的证据，研究人员使用了一种更为巧妙的遗传命运图谱（Fate Mapping）技术。他们使用了一种特殊的转基因小鼠（Il17a-Cre; ROSA-LSL-tdTomato）。在这些小鼠体内，任何曾经表达过IL-17A的细胞，或者正在表达IL-17A的细胞，都会被永久地标记上红色荧光蛋白（tdTomato）。
这就像给细胞打上了“终身印记”。
在肿瘤中，大约50%的识别SFB抗原的CD4+ T细胞都带有红色荧光标记。这意味着，这些细胞曾经是Th17细胞。然而，当对这些红色荧光细胞进行分析时，发现它们在肿瘤里已经不再产生IL-17A，而是转而产生IFN-γ。
T细胞可塑性（Plasticity）的完整链条：
STEP 1 肠道起源：SFB在肠道诱导了特异性的Th17细胞。
STEP 2 跨界迁徙：这些Th17细胞离开肠道，迁徙到了表达同源抗原的肿瘤。
STEP 3 现场变身：在肿瘤微环境或PD-1阻断的影响下，这些Th17细胞发生了“转分化”（Trans-differentiation），抛弃了Th17的身份（ex-Th17），摇身一变成为攻击力更强的Th1样效应细胞。
03 关键的助攻：没有CD4的“变身”，CD8也独木难支
虽然我们发现了这群“变身”的CD4+ T细胞，但在抗肿瘤免疫的战场上，真正的“行刑者”通常是CD8+ 细胞毒性T细胞。那么，这群来自肠道的CD4+ T细胞究竟起到了什么作用呢？数据告诉我们，它们不仅是旁观者，更是关键的“指挥官”和“后勤部长”。
研究人员发现，在接受PD-1抗体治疗的SFB+小鼠肿瘤中，CD8+ T细胞的功能得到了极大的增强。这些CD8+ T细胞表现出更高的效应功能，产生更多的IFN-γ、TNF以及杀伤性分子颗粒酶B（Granzyme B）。
为了验证这种增强是否源于CD4+ T细胞，研究人员进行了一组剔除（Depletion）实验：
● 剔除CD8+ T细胞：抗PD-1治疗的效果大打折扣，肿瘤生长恢复。说明CD8+ T细胞是最终执行杀伤任务的必需品。
● 剔除CD4+ T细胞：抗PD-1治疗的效果同样消失殆尽。说明CD4+ T细胞和CD8+ T细胞缺一不可。
更关键的是，当去除CD4+ T细胞后，那些留下的CD8+ T细胞仿佛失去了灵魂，它们产生IFN-γ、TNF和颗粒酶B的能力显著下降。这揭示了一个清晰的协作机制：肠道来源的ex-Th17细胞（现已转变为Th1样细胞），在肿瘤微环境中通过分泌高水平的IFN-γ和TNF，为CD8+ T细胞提供了至关重要的“帮助”（Help）。
为了进一步确认，研究人员使用遗传学工具（Il17a-Cre; ROSA-LSL-DTA）特异性杀死了所有表达或曾经表达IL-17A的细胞。结果无可辩驳：一旦这群特定的细胞被清除，即便小鼠体内有SFB定植，肿瘤的生长也无法被抑制。这证明，源自肠道SFB诱导的Th17细胞（及其转化的Th1样后代），是驱动抗PD-1疗法生效的核心引擎。
04 选择的艺术：为什么是SFB？并非所有细菌都能成为盟友
看到这里，你可能会问：是不是只要肿瘤表达了肠道细菌的抗原，任何细菌都能引发这种抗肿瘤效应？答案是否定的。免疫系统的复杂性远超我们的想象。
研究人员引入了另一种肠道共生菌——肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus, Hh）。与SFB不同，Hh在肠道中主要诱导的是调节性T细胞（Treg）和滤泡辅助T细胞（Tfh），而不是Th17细胞。研究人员重复了同样的“抗原模拟”策略，将Hh的特异性抗原表位表达在B16肿瘤细胞上（B16-eHh7-2）。
结果非常令人失望。尽管Hh的定植确实让肿瘤里出现了很多识别Hh抗原的CD4+ T细胞，但这并没有转化为肿瘤控制的效果。Hh定植组的小鼠，其肿瘤生长速度与未定植组没有任何区别。
为什么会这样？
与SFB诱导的细胞不同，Hh诱导的T细胞在肿瘤里并没有变成攻击力强的Th1样效应细胞。相反，它们很多依然保持着Treg的特征（表达Foxp3），或者处于一种功能低下的状态。
这一对比实验深刻地揭示了“免疫印记”（Immune Imprinting）的重要性：肠道微生物的种类决定了初始T细胞的“出厂设置”（是Th17还是Treg）。只有那些具有特定可塑性潜力（如Th17向Th1转分化）的细胞，才能在抗PD-1治疗中发挥协同作用。
05 时机的窗口：稍纵即逝的战机
在研究的最后阶段，研究人员探讨了一个极具临床指导意义的问题：什么时候引入这种微生物干预最有效？他们设计了一组精细的时间窗实验，在肿瘤接种后的不同时间段给小鼠定植SFB并配合治疗。
早期干预：第8-12天引入SFB。结果显示，肿瘤抑制效果最强。
中期干预：第12-16天引入。效果开始打折。
晚期干预：第15-19天引入。SFB的定植几乎不再能增强抗PD-1的疗效。
这个结果令人警醒。它暗示了微生物-免疫协同作用存在一个狭窄的“窗口期”。这可能是因为在肿瘤发展的早期，免疫系统尚处于“可塑”状态，肠道来源的新生T细胞能够有效地进入肿瘤并重塑微环境。这也是提示我们，未来的临床应用中，介入的时机（Timing）与微生物的种类同样重要。
通往“理性设计”的免疫疗法之路
这项发表在《自然》上的研究，通过层层递进的逻辑，为我们解开了一个长期存在的谜题。它确立了“肠道-肿瘤轴”中T细胞可塑性的核心地位，提出了“抗原模拟”作为治疗策略的可行性，并强调了微生物种类的选择至关重要。
当然，我们也要保持理性的审慎。小鼠模型中的SFB具有极强的免疫诱导能力，而在人类肠道中，是否存在功能完全等同于SFB的细菌？如何找到那个能与肠道细菌“撞脸”的共有抗原？这些都是未来需要跨越的障碍。
但无论如何，在抗击癌症的战场上，我们并不孤单。那数万亿寄居在我们肠道里的微小生命，如果被正确地引导和利用，将可能成为我们最强大的盟友。这或许就是生命最巧妙的安排：治愈的钥匙，可能就藏在我们自己的身体里。
参考文献
Najar, T.A., Hao, Y., Hao, Y. et al. Microbiota-induced T cell plasticity enables immune-mediated tumour control. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09913-z
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