在逾越一半的东谈主类中，齐有一个共同的基因发生着突变——

TP53。其编码的p53，也成为肿瘤商酌规模最受瞩狡计明星卵白之一。不同于典型致癌基因的极端激活，TP53突变多弘扬为肿瘤遏制功能缺失，使传统遏制剂计谋难以见效。在最易激发癌症的TP53突变中，Y220C突变排在第9位，TP53 Y220C突变可在p53中产生一个独有的、可接近并能容纳小分子勾搭的“口袋”。这个独有的结构适值为小分子药物的精确勾搭提供了可能。Rezatapopt是一款潜在“first-in-class”的小分子p53再激活剂，不详选拔性勾搭p53 Y220C突变卵白的特定“口袋”，从而规复其野生型抑癌功能。临床前商酌败露，rezatapopt对TP53 Y220C突变具有高选拔性，不会激活野生型p53或其他突变型p53卵白。

近日，PYNNACLE早期商酌后果发表于《新英格兰医学杂志》（

NEJM），标明rezatapopt在卵巢癌、、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症中均展现出抗活性，举座安全性可控。著作指出，针对TP53 Y220C突变且 KRAS 野生型实体瘤的2期临床商酌正在进行中。

截图开头：

NEJM

PYNNACLE是一项单臂、多中心、1/2期临床磨练，纳入既往来是受过多线调解（中位线数为3线）、佩戴

TP53 Y220C突变的局部晚期或转化性患者77例，秘密卵巢癌（30%）、胰腺癌（18%）、（13%）、结直肠癌（12%）等多种癌种。22例患者还同期佩戴有KRAS突变，多为胰腺癌或结直肠癌。

商酌接纳剂量递加和剂量优化的联想。患者经受以下8种剂量之一的rezatapopt调解：150 mg、300 mg、600 mg、1150 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg（逐日一次），或1500 mg（逐日两次），开云连结21天为一个调解周期。

商酌阐发的药物最大耐受剂量为1500 mg、逐日两次，而进一步基于安全性、疗效和药代能源学数据等商量，最终保举用于2期商酌的剂量为2000 mg、逐日一次，随餐服用。

安全性方面，调解本领着实通盘患者齐出现了至少一次不良事件，多为轻中度。常见的不良响应为恶心和吐逆，大宗可通过对症搞定或退换服药方式（随餐）缓解。贫血是≥3级中最常见的不良事件。仅有3%的患者因调解关联不良事件停药，标明药物的安全性总体可控。

71例患者可评估疗效。做商业酌者评估，客不雅缓解率为20%、中位缓解捏续时刻为7个月。中位无进展糊口期为4.3个月、中位总糊口期为11.4个月。此外，14例阐发缓解的患者，均为KRAS野生型。在佩戴

TP53 Y220C突变且 KRAS 野生型、经受rezatapopt有用剂量鸿沟调解的患者，客不雅缓解率为30%（14/46），而22例基线KRAS突变的患者，则无一东谈主阐发缓解。

总之，rezatapopt为佩戴

TP53 Y220C突变的实体瘤患者提供了一种潜在的口服靶向调解选拔。

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题图开头：123RF

参考府上

[1]Ecaterina E. Dumbrava， Geoffrey I. Shapiro， Aparna R. Parikh， et al. Phase 1 Study of Rezatapopt， a p53 Reactivator， in TP53 Y220C–Mutated Tumors. NEJM. Published February 25， 2026. N Engl J Med 2026;394:872-883

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